Wolf K45E Manuale Utente Pagina 105
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Diskussion
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98
ClC-Ka handelt und die Deletion im A-Kanal des Patienten als 12 Basenpaare
lange Insertion erscheint. Auffällig ist, dass im Falle dieser Mutation die
Insertion mit dem Basentriplett TCA beginnt. Der Wildtyp des ClC-Kb zeigt an
dieser Stelle ein TCG, der ClC-Ka allerdings ebenfalls ein TCA. Dieser Aspekt
unterstreicht die Möglichkeit eines ungleichen Cross-overs zwischen beiden
Kanälen. Die an Position 346 gezeigte Punktmutation (P116T) lässt sich
hingegen mit keinem der beiden Modelle erklären. Sie scheint daher nicht in
einem kausalen Zusammenhang mit dem Rest der Mutation zu stehen.
Es ist aufgrund der Komplexität der Mutation davon auszugehen, dass sie einen
Einfluss auf die Kanalfunktion haben wird, zumal sie in der Nähe des GSGIP-
Motivs liegt, welches eine wichtige Rolle in Bezug auf die Ionenselektivität zu
haben scheint. Eine Mutation des Serins in diesem Motiv führte bei
Salmonella
typhimurium
zu einer Veränderung der Ionenselektivität und einer massiven
Reduktion der Durchlässigkeit des Kanals [DUTZLER et al. 2002].
Es konnte bei dem Patienten Marb. 7468 noch eine weitere heterozygote
Punktmutation gefunden werden (Mutation # 4). Auch in diesem Fall entsteht
durch Basensubstitution ein Stop-Kodon (Y531Stop (ochre)) mit der Folge der
Entstehung eines um 156 Aminosäuren kürzeren Proteins. Die Mutation ist im
%HUHLFKGHU.+HOL[5ORNDOLVLHUW'DV1WHUPLQDOH(QGHGLHVHU+HOL[OLHJWGLUHNW
am Selektivitätsfilter des Kanals, wobei das an Aminosäureposition 520
gelegene Tyrosin direkt mit dem Chloridion interagiert. Das C-terminale Ende
GHU +HOL[ UDJW LQV =\WRSODVPD 'HU .+HOL[ 5 ZLUG GDKHU HLQH HQWVFKHLGHQGH
Rolle bezüglich der Kanalfunktion zugeschrieben [DUTZLER et al. 2002]. Die
Veränderung dieser Struktur infolge der Ausbildung eines vorzeitigen Stop-
Kodons lässt daher vermuten, dass die Kanalfunktion beeinträchtigt sein wird.
Beim Patienten Marb. 7438 konnte bislang lediglich eine heterozygote
Punktmutation (Mutation # 5) beschrieben werden (C626Y). Diese befindet sich
im Bereich des C-Terminus, 92 Aminosäuren hinter dem Ende der Helix R.
Bislang unveröffentlichte Daten der Expression dieser Mutation durch
Waldegger et al. in Oocyten zeigen, dass diese Mutation zu keiner Änderung
der Kanalfunktion führt. Dieser Aspekt bietet eine mögliche Erklärung für den
abweichenden Phänotyp, denn im Bereich des ClC-Kb konnte lediglich diese
Mutation gefunden werden. Es ist daher entweder davon auszugehen, dass die
- Salzverlusttubulopathien 1
- Abkürzungen 6
- 1 Einleitung 8
- Einleitung 2 9
- Einleitung 3 10
- Einleitung 4 11
- Einleitung 5 12
- Einleitung 6 13
- Einleitung 8 15
- Einleitung 9 16
- Einleitung 11 18
- 1.3 Zielsetzung dieser Arbeit 19
- Genomische Organisation des 22
- Einleitung 16 23
- 2 Material und Methoden 24
- 2.2 Allgemeine Materialien 25
- 2.3 DNA-Gewinnung 27
- Material und Methoden 28
- 2.5 Gelelektrophorese 33
- 2.6 SSCP-Analyse 35
- SSCP-Auswer 40
- Patientenprobe mit Band-Shift 40
- 2.7 DNA-Sequenzierung 41
- G A T C 43
- 3 Ergebnisse 49
- Ergebnisse 53
- Tabelle 3.5 78
- Mutation 85
- Ins(TCT)TCAGGCTTC + 85
- Del(TCT)CAGAGCATCACA + C346A 85
- Stop (ochre) 86
- Tyr 86
- 4 Diskussion 92
- Diskussion 100
- 4.2 Das ClC-Kb-Gen ( 101
- Abbildung nicht dargestellt 103
- 4.3 Pathophysiologie 108
- 4.4 Schlussbetrachtung 109
- 5 Zusammenfassung 112
- Zusammenfassung 113
- 6 Literaturverzeichnis 114
- 7 Anhang 126
- 7.3 Danksagung 130
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